Historien starter med at Ben mottar en ledetråd i form av en vintage med et kryptisk budskap. Dette fører ham til et jordklobe-traveventyr over hele Europa, der han må tyde historiske gjenstander og finne nøkkelen til frimurernes skjulte hvelv.
Underveis får han selskap av partneren Riley Poole og faren, Patrick Gates, som motvillig blir involvert i søket. De står overfor konstant motstand fra Ian Howe, en rivaliserende skattejeger som søker den samme prisen, og en utspekulert og mystisk kvinne som heter Abigail, som hevder å ha sine egne grunner til å søke skatten.
Reisen tar dem med til steder som London, Paris og den kinesiske muren, mens de løsner ledetråder som er skjult innenfor historiske dokumenter og landemerker. Filmen har et spennende klimaks, der Ben må løpe mot tid for å finne skatten og fjerne farens navn.
Til syvende og sist er "National Treasure:Book of Secrets" et morsomt, actionfylt eventyr som blander historisk intriger med humor og hjerte. Det fortsetter arven fra den første filmen, og tilbyr et fengslende mysterium som holder seerne engasjert helt til slutten.