Castagne begynte sin karriere med Virton, hvor han fikk sin profesjonelle debut i 1995. I 1997 flyttet han til Anderlecht, hvor han vant tre belgiske Pro League-titler og to belgiske cuper. I 2004 begynte han i Milan, hvor han vant Serie A-tittelen i 2004 og UEFA Champions League i 2007.
Castagne debuterte internasjonalt for Belgia i 1999. Han gjorde 54 kamper for landet sitt, og scoret fire mål. Han representerte Belgia ved 2002 FIFA verdensmesterskap og 2000 UEFA European Championship.
Etter at han trakk seg fra fotball i 2008, jobbet Castagne som ekspert for belgisk TV og radio. Han er også en vellykket forretningsmann, etter å ha grunnlagt flere selskaper.
I 2021 ble Castagne innlemmet i den belgiske fotballens Hall of Fame.