I filmen er Benjamin Button født i New Orleans i 1918. Han blir forlatt som baby på grunn av sin uvanlige tilstand og blir oppvokst på et aldershjem av Queenie, en svart kvinne som jobber der. Etter hvert som han blir yngre, blir Benjamin venn med en rekke mennesker, inkludert en ung jente som heter Daisy, som han møter når han er i 80-årene. Benjamin har også et forhold til en kvinne som heter Elizabeth Abbott, som er betydelig eldre enn ham.
Mens Benjamin eldes i revers, står han overfor en rekke utfordringer. Han må forsone seg med sin unike tilstand og finne en plass for seg selv i verden. Han sliter også med tapet av sine kjære, ettersom de eldes og dør mens han forblir den samme. Benjamin finner til slutt fred og lykke i livet sitt, til tross for utfordringene han møter.
Tilstanden og situasjonen til Benjamin Button er en metafor for den menneskelige tilstanden. Den utforsker temaer som aldring, dødelighet og søken etter mening med livet. Benjamin Button er en påminnelse om at livet er verdifullt og at vi bør få mest mulig ut av det, uansett hvor lang eller kort tid vi måtte være.