De har vært involvert i en langvarig feide som har inkludert diss-spor, offentlige uttalelser og juridiske tvister. Feiden begynte i 2001 da 50 Cent kom med nedsettende kommentarer om Jay-Zs kleslinje, Rocawear. Jay-Z svarte med diss-sporet "Takeover" på albumet hans The Blueprint fra 2001. Feiden fortsatte med at 50 Cent ga ut flere diss-spor og kom med offentlige uttalelser om Jay-Z. I 2004 eskalerte feiden da 50 Cents G-Unit Records anla søksmål mot Jay-Zs Rocawear for angivelig å ha stjålet klesdesign. Søksmålet ble til slutt avgjort utenfor retten. I 2005 ga 50 Cent ut diss-sporet "Piggy Bank" på albumet hans The Massacre. Sporet inneholdt tekster som ikke respekterte Jay-Zs kone, Beyonce. Jay-Z svarte med å ikke nevne 50 Cents navn i noen av sangene hans, intervjuene eller offentlige opptredener. Feiden har fortsatt gjennom årene med at 50 Cent har gitt offentlige uttalelser om Jay-Z, mens Jay-Z stort sett har ignorert ham.