Sonetten åpner med at Milton henvender seg til sin himmelske Fader, og uttrykker sin takknemlighet for de mange velsignelsene han har mottatt gjennom livet, til tross for utfordringene han nå står overfor. Han erkjenner at Gud har gitt ham «himmelsk lys» i form av intellektuell og åndelig opplysning, som har gjort ham i stand til å forfølge sitt poetiske kall og tjene som et kar for guddommelig inspirasjon.
Imidlertid beklager Milton tapet av hans fysiske syn, som han omtaler som "lysets fravær." Han erkjenner begrensningene og ulempene som blindhet påfører hans daglige liv, inkludert manglende evne til å lese, skrive og nyte den visuelle skjønnheten til verden rundt ham. Han uttrykker også sin frustrasjon over å være ute av stand til å oppfylle sitt fulle potensial som poet, i frykt for at blindheten hans kan hindre hans evne til å uttrykke tankene og følelsene sine effektivt.
Til tross for disse utfordringene, bekrefter Milton sin tro på Guds forsyn og sin tro på at Gud har en større hensikt med ham, selv i hans blindhet. Han henter trøst fra kunnskapen om at Guds "lys i indre" fortsatt lyser opp hans sinn og hjerte, og gjør det mulig for ham å forbli standhaftig i sin hengivenhet og fortsette sitt poetiske arbeid.
Sonetten avsluttes med Miltons erklæring om at selv om han kan være fysisk blind, vil han fortsette å søke og tjene Gud med alle sine gjenværende sanser og evner. Han uttrykker sitt håp om at Gud vil veilede og inspirere ham, slik at han kan bruke sin blindhet som en mulighet for åndelig vekst og poetisk transformasjon.
Totalt sett avslører «On His Blindness» Miltons dype følelse av tap, hans kamp med begrensningene som er pålagt av hans fysiske tilstand, og hans urokkelige tro på Guds plan for livet hans. Sonetten eksemplifiserer Miltons motstandskraft og besluttsomhet, så vel som hans tro på at selv i møte med motgang, kan han finne mening, hensikt og poetisk inspirasjon.