WC Handy ble født i Firenze, Alabama, 16. november 1873. Han begynte å spille musikk i en tidlig alder og ble tiltrukket av blues, en musikalsk form som var populær blant afroamerikanere på landsbygda i Sør. Handy reiste gjennom hele Sørlandet, opptrådte med forskjellige bluesband og absorberte de forskjellige regionale musikkstilene.
I 1912 publiserte Handy sin første blueskomposisjon, "Memphis Blues". Sangen ble en stor suksess og bidro til å popularisere bluesen hos et bredere publikum. Handy fortsatte med å skrive mange andre bluesklassikere, inkludert "St. Louis Blues", "Beale Street Blues" og "Yellow Dog Blues".
I tillegg til komposisjonene sine, spilte Handy også en viktig rolle i å promotere blues. Han organiserte og ledet det første turnerende bluesbandet, og han skrev også om blues i aviser og magasiner. Handys innsats bidro til å bringe bluesen til et globalt publikum og gjorde den til en av de mest innflytelsesrike sjangrene innen amerikansk musikk.
WC Handy døde i New York City 28. mars 1958. Han regnes som en av de viktigste skikkelsene i bluesens historie, og musikken hans fortsetter å nytes av folk over hele verden.