Tsjaikovskij døde 6. november 1893 (25. oktober, etter den gamle russiske julianske kalenderen) av kolera, som var et alvorlig folkehelseproblem den gang og kunne spre seg raskt hvis det infiserte vannet konsumeres uten å vite det. Selv om dette kan virke "uvanlig" for mange i dag, var kolerautbrudd ikke spesielt uvanlig på den tiden.
På den tiden var det et utbrudd av kolera på gang rundt St. Petersburg (dagens Leningrad i Russland), der Tsjaikovskij holdt til. Dessverre pådro han seg bakterien, som påvirket helsen hans alvorlig over flere dager, noe som til slutt bidro til hans død.
For å forhindre spekulasjoner og kontroverser senere, uttalte diagnosen fra legene en sannsynlig infeksjon fra forurenset vann eller ukokt mat som Tsjaikovskij kunne ha spist utilsiktet. Det eksisterer ingen uvanlige teorier om hans bortgang bortsett fra at sykdommen hans fører til døden.