Butler ble født i Huntsville, Alabama, og oppvokst i Birmingham. Han begynte sin skuespillerkarriere på begynnelsen av 1980-tallet, og dukket opp i små roller i filmer som The Right Stuff (1983) og Beverly Hills Cop (1984). Han hadde også en tilbakevendende rolle på sitcom Night Court fra 1984 til 1985.
Butlers gjennombruddsrolle kom i 1993 da han ble rollebesatt som Bulldog Briscoe på Frasier. Showet var en kritisk og kommersiell suksess, og Butlers opptreden ble rost av kritikere. Han forble på showet i hele elleve-sesongens løpet.
I tillegg til arbeidet med Frasier, har Butler også dukket opp i filmer som The Sandlot (1993), Dumb and Dumber (1994) og The Drew Carey Show (1995-2004). Han har også skrevet flere bøker, inkludert "Don't Quit Your Gay Job:Show Biz from a Queer Point of View" (2006) og "The Only Funny Part:True Tales of a Sitcom Dad" (2013).
Butler er åpent homofil og har vært aktiv i LHBT-miljøet. Han har vært en vokal talsmann for LHBT-rettigheter og har sittet i styret for flere LHBT-organisasjoner.