* The Iroquois Confederacy: Denne mektige alliansen av indianerstammer basert i Great Lakes-regionen utgjorde en konstant trussel mot franske bosetninger og pelshandelsruter. Iroquois var alliert med britene og nederlenderne, som ga dem våpen og forsyninger.
* Britene: England og Frankrike var engasjert i en langvarig rivalisering om kontroll over Nord-Amerika. Denne rivaliseringen ble intensivert under La Salles tid, med begge land som kjempet om dominans i pelshandelen og kontroll over viktige vannveier.
* Nederlandske: Selv om de ikke var like mektige som britene, hadde nederlenderne en betydelig tilstedeværelse i Nord-Amerika, først og fremst i Hudson River Valley. De konkurrerte med franskmennene om kontroll over pelshandelen og strategiske lokasjoner.
* Spania: Frankrike og Spania var også rivaler om kontroll over Nord-Amerika. De kolliderte over territorium i Florida, Louisiana og Mississippi River Valley.
Det er viktig å huske at La Salles utforskninger og ekspedisjoner først og fremst var fokusert på å utvide fransk innflytelse i Nord-Amerika, noe som gjorde ham til et mål for disse rivaliserende maktene. Han møtte mange utfordringer fra Iroquois, britene og spanjolene.
For eksempel ble La Salles Fort St. Louis (bygget nær dagens Starved Rock State Park i Illinois) angrepet og ødelagt av Iroquois. Selv om han ikke var direkte involvert i store kamper mot britene eller spanskene, bidro arbeidet hans til de økende spenningene mellom Frankrike og dets rivaler.