Da Titanic dro fra Southampton, England, reiste Lady Duff med hushjelpen sin og hadde sikret seg en av de mest luksuriøse lugarene, B21. Hun likte de overdådige omgivelsene til skipet og nøt festlighetene ombord.
Imidlertid inntraff en tragedie natt til 14. til 15. april 1912, da Titanic kolliderte med et isfjell. Lady Duff husket at hun kjente et lett støt og hørte stille hvisking blant mannskapet. Til tross for de første forsikringene om at skipet var usinkbart, ble hun stadig mer engstelig etter hvert som nyhetene om alvorlighetsgraden av situasjonen spredte seg.
Da skipet gikk ned, fant Lady Duff seg skilt fra hushjelpen sin. I en tilstand av panikk tok hun veien til øvre dekk, hvor livbåter ble lastet. Hun var opprinnelig motvillig til å gå inn i en livbåt, i frykt for at den kunne kantre. Imidlertid oppdaget en offiser henne og beordret henne å gå ombord, og gjenkjente henne som en bemerkelsesverdig passasjer.
Etter litt overtalelse gikk Lady Duff inn i Lifeboat 2, og ble den siste kvinnen som kom inn i livbåten og den eneste kvinnen som ble reddet etter at skipets baugen hadde brutt vannoverflaten. I redningsskøyta utviste hun ro og mot, bidro til å roe nødlidende medpassasjerer og tok ansvar for å dele ut tepper for å holde andre varme.
Da hun overlevde forliset og befant seg i en liten livbåt, møtte Lady Duff utfordringer og usikre utsikter. De overlevende tålte røff sjø, kalde temperaturer og sult, mens de ventet spent på redning. Til slutt ble de oppdaget og plukket opp av Cunard-fartøyet RMS Carpathia.
Lady Duff kom ut av den tragiske hendelsen med en fornyet følelse av hensikt og dedikasjon til å hjelpe andre. Hun ble aktivt involvert i veldedig arbeid og filantropisk innsats, og brukte sin innflytelse til å støtte ulike formål. Opplevelsene hennes ombord på Titanic forvandlet livet hennes og etterlot en varig innvirkning på hennes syn og forpliktelser.