Howard, en vaudeville-artist fra ung alder, hadde spilt hovedrollen i flere tause korte emner før han slo seg sammen med eldre bror Shemp Howard og vennen Larry Fine i 1922 for å danne Three Stooges. I 1934 ble teamet signert til Columbia Pictures, hvor de oppnådde internasjonal berømmelse for sine slapstick-komedierutiner.
Howard dukket opp i nesten alle Three Stooges' 190 kortfilmer og 23 spillefilmer, samt en rekke TV-opptredener og andre prosjekter. Han var gruppens de facto leder og straight mann, og hans varemerkebrille var en viktig del av karakterens personlighet.
Utenfor Three Stooges hadde Howard en kort solokarriere på 1940- og begynnelsen av 1950-tallet, hvor han spilte hovedrollen i flere korte emner og spillefilmer. Han gjorde også flere opptredener på TV-serier, inkludert som gjestestjerne på I Love Lucy .
I 1955 ble Howard gjenforent med Shemp og Fine for Three Stooges' siste år på Columbia Pictures, og de fortsatte å opptre sammen til Shemps død i 1955. Howard og Fine fortsatte å opptre som en duo til slutten av 1960-tallet, da forestillingene deres ble sjeldnere på grunn av helseproblemer og synkende popularitet.
Howard døde av lungekreft i 1975 i en alder av 77. Han regnes som en av de mest ikoniske komikere gjennom tidene og er anerkjent sammen med Shemp og Fine som et av de mest innflytelsesrike komikerteamene i historien.