Brunos far blir forfremmet til kommandant i Auschwitz, og familien flytter til konsentrasjonsleiren. Bruno er forvirret og opprørt over endringene i livet hans. Han forstår ikke hvorfor han må forlate vennene sine og hjemmet, og han forstår ikke hva som skjer med menneskene i konsentrasjonsleiren.
Bruno møter Shmuel.
En dag utforsker Bruno eiendommen til konsentrasjonsleiren når han ser en ung gutt på den andre siden av gjerdet. Gutten har på seg en stripet pysjamas, og han ser veldig trist ut. Bruno begynner å snakke med gutten, og de blir venner. Shmuel forteller Bruno om livet hans i konsentrasjonsleiren, og Bruno begynner å forstå grusomhetene ved det som skjer.
Bruno sniker seg inn i konsentrasjonsleiren.
En dag bestemmer Bruno seg for å snike seg inn i konsentrasjonsleiren for å besøke Shmuel. Han tar på seg en stripete pysjamas og sniker seg gjennom gjerdet. Bruno finner Shmuel og de tilbringer dagen sammen. De spiller spill, snakker og ler. Bruno innser at selv i de mørkeste tider er det fortsatt håp.
Bruno og Shmuel blir drept.
Dagen etter blir Bruno og Shmuel tatt av nazistene. De blir ført til et rom og gitt en dødelig injeksjon. Bruno og Shmuel dør sammen, og kroppene deres blir brent i krematoriet.
Gutten i den stripete pyjamasen er en mektig og rørende historie om Holocaust. Det er en historie om vennskap, uskyld og håpets kraft.