I sesongfinalen blir George (fremstilt av T.R. Knight) kritisk skadet når en buss hopper en fortauskant og treffer ham, mens han er i ferd med å redde livet til en kvinne. Til tross for innsatsen fra hans kolleger og venner, er Georges skader for alvorlige, og han bukker under for skadene.
Sesongen ser også flere store livsendrende hendelser for de andre hovedpersonene. Meredith (Ellen Pompeo) får vite at hun er gravid med Dereks (Patrick Dempsey) baby. Cristina (Sandra Oh) og Owen (Kevin McKidd) gifter seg. Izzie (Katherine Heigl) fortsetter å slite med kreften sin og bestemmer seg for å forlate sykehuset og starte et nytt liv.
Til slutt begynner Alex (Justin Chambers) et nytt kapittel i livet sitt som pediatrisk kirurgisk beboer.