Desmond ble født i San Francisco, California, og begynte å spille klarinett i en alder av 13. Han byttet til saksofon på videregående og spilte i flere band før han begynte i Brubecks kvartett i 1951.
Med Brubeck Quartet spilte Desmond inn noen av de mest populære og suksessrike jazzalbumene på 1950- og 1960-tallet, inkludert "Time Out" (1959), som inneholdt Desmonds komposisjon "Take Five".
Desmond forlot Brubeck-kvartetten i 1967 og spilte inn flere album som leder før hans død i 1977.
Desmond var kjent for sin kule og undervurderte spillestil, som ofte ble sammenlignet med Stan Getz. Han var også en begavet komponist og skrev mange av Brubeck-kvartettens mest populære sanger, inkludert "Take Five", "Blue Rondo a la Turk" og "Unsquare Dance".
Desmond ble hentet inn i Down Beat Jazz Hall of Fame i 1991.