*Melinda Gordon (Jennifer Love Hewitt)* driver en antikvitetsbutikk i den fiktive byen Grandview og har evnen til å kommunisere med de døde. Hun hjelper dem med å løse uferdige saker slik at de kan gå videre til livet etter døden.
I begynnelsen av serien er Melinda forlovet med *Jim Clancy (David Conrad)*. Forholdet deres er imidlertid anstrengt av Melindas hemmelighet. Jim lærer etter hvert om Melindas evner og støtter henne i arbeidet hennes.
Melindas beste venn, *Andrea Marino (Aisha Tyler)*, er en advokat som hjelper Melinda med sakene hennes. Andrea er i utgangspunktet skeptisk til Melindas evner, men kommer etter hvert til å tro henne.
Melindas arbeid bringer henne i kontakt med mange forskjellige mennesker, både levende og døde. Hun hjelper folk med å løse et bredt spekter av problemer, inkludert drap, selvmord og overgrep mot barn.
Ghost Whisperer er et hjertevarmende og spennende drama som utforsker kjærlighetens kraft og viktigheten av å hjelpe andre.