Etter å ha opptrådt på flere piratradiostasjoner i slutten av tenårene, signerte Green en platekontrakt med The Beats i 2006, og ga ut sin debutmixtape, Lecture #1. Han ble populær i mainstream etter å ha støttet Lily Allen på hennes konsertturné i 2008.
Han ga ut sitt debutalbum, Alive Till I'm Dead, 19. juli 2010, som debuterte som nummer to på UK Albums Chart. Albumet ble sertifisert gull av British Phonographic Industry. Greens andre album, At Your Inconvenience, ble gitt ut 25. oktober 2011 og nådde også nummer to i Storbritannia. Albumet ble også sertifisert gull av BPI.
Greens tredje album, Growing Up in Public, ble gitt ut 2. september 2013 og debuterte som nummer tre på UK Albums Chart. Albumet ble sertifisert sølv av BPI. I 2015 ga Green ut sitt fjerde album, The System Is Over. Albumet toppet seg som nummer 20 på UK Albums Chart.
I tillegg til musikkarrieren, har Green også dukket opp som trener på BBC-TV-showet The Voice UK og som vert på ITV2 realityshowet Take Me Out. Han har også skrevet en bok, Professor Green:Lucky.
I 2022 avslørte Green at han hadde fått diagnosen ADHD og OCD, og at han hadde slitt med sin mentale helse i mange år. Han har snakket åpent om sine erfaringer i et forsøk på å øke bevisstheten om psykiske problemer og hjelpe andre som kanskje sliter.
Green har også vært involvert i flere veldedige bestrebelser. Han er ambassadør for veldedighetsorganisasjonen CALM (Campaign Against Living Miserably), og han har også jobbet med veldedige organisasjoner Oxfam og Redd Barna.