Mississippi er fødestedet til blues, en musikksjanger som har sin opprinnelse i afroamerikanske samfunn i det dype sør i USA. Blues er preget av bruken av spesifikke akkordprogresjoner, improvisasjon og tekster som ofte uttrykker personlig motgang og sosiale kommentarer. Mississippi har produsert noen av de mest innflytelsesrike bluesmusikerne i historien, inkludert B.B. King, Robert Johnson og Muddy Waters. Blues har også hatt en betydelig innvirkning på andre musikksjangre, som jazz, rock and roll og hiphop.