Dufay ble født i Hainaut, i det som nå er Belgia, og tilbrakte mesteparten av sin karriere i Italia, hvor han tjenestegjorde som sanger og komponist ved det pavelige kapellet i Roma og ved hoffet til familien Este i Ferrara. Han reiste også mye over hele Europa og besøkte Frankrike, England og Nederland.
Dufays musikk er preget av bruken av rik polyfoni, komplekse rytmer og uttrykksfulle melodier. Han komponerte et bredt utvalg av vokale og instrumentale verk, inkludert messer, motetter, sekulære sanger og instrumentalstykker. Musikken hans var svært innflytelsesrik og var med på å forme utviklingen av vestlig musikk på 1400-tallet.
Dufay var også en viktig musikkteoretiker og skrev flere avhandlinger om musikk. Han var den første komponisten som brukte begrepet "musica reservata" for å beskrive en ny stil med polyfonisk musikk som var mer kompleks og sofistikert enn datidens tradisjonelle polyfoni.
Dufays musikk fortsetter å fremføres og nytes i dag, og han regnes som en av de viktigste figurene i vestlig musikkhistorie.