Guitar Hero III ble utgitt i 2007 og var en enorm kommersiell suksess, og solgte over 14 millioner eksemplarer over hele verden. Den fikk også kritikerroste, med mange som berømmet det utvidede lydsporet, forbedret spilling og nye funksjoner.
Guitar Hero III introduserte flere nye innovasjoner til serien, inkludert:
- En samarbeidsmodus som tillot to spillere å slå seg sammen på samme sang
- En "Battle Mode" som tillot spillere å konkurrere mot hverandre head-to-head
- Et utvidet lydspor som inkluderte over 70 sanger, fra en lang rekke sjangere
- En ny spillmodus kalt "Expert+" som utfordret spillere med enda vanskeligere notediagrammer
Guitar Hero III anses av mange for å være det beste spillet i serien, og det satte standarden for fremtidige Guitar Hero-spill.