1. Piano: Ray Charles selv spiller piano gjennom hele sangen, og sørger for hovedmelodien og akkordene. Hans særegne pianospillestil, preget av sjelfull improvisasjon og rytmisk synkopering, er et av høydepunktene på sporet.
2. Elektrisk bass: En elektrisk bassgitar gir low-end groove og rytmeseksjon sammen med trommene.
3. trommer: Et trommesett, inkludert skarptromme, basstromme, cymbaler og hi-hatter, leverer det rytmiske grunnlaget og holder sangen fremover.
4. Trompet: En trompet brukes til sangens ikoniske hornriff, som introduserer sangen og går igjen gjennom.
5. Saksofon: En saksofon legger lag med sjelfull harmoni og fyller under refrengseksjonene.
6. Gitar: En gitar, sannsynligvis en elektrisk gitar, spiller en birolle, og gir subtile akkorder og fyll som utfyller pianoet.
Disse instrumentene, når de kombineres, skaper det dynamiske og energiske arrangementet til "Hit the Road Jack", og blander jazz, blues og R&B-påvirkninger som gjorde det til en tidløs hit i Ray Charles' karriere.