Three 6 Mafia ble dannet i 1991 av DJ Paul og Juicy J. Gruppens tidlige musikk ble gitt ut på deres eget plateselskap, Hypnotize Minds Records, og fikk dem tilhengerskare i den underjordiske hiphop-scenen. Gruppens store debutalbum, Mystic Stylez, ble gitt ut i 1995 og inneholdt hitsinglene "Da Summa" og "Tear Da Club Up".
Gruppens andre album, Chapter 1:The End, ble gitt ut i 1996 og inneholdt hitsinglene "N 2 Gether Now" og "Late Nite Tip". Three 6 Mafias tredje album, Underground Vol. 1, ble utgitt i 2001 og inneholdt hitsingelen "Sippin' on Some Syrup".
I 2003 vant Three 6 Mafia en Oscar-pris for beste originale sang for sangen deres "It's Hard Out Here for a Pimp", som ble omtalt i filmen Hustle &Flow. Gruppen har gitt ut flere andre album siden den gang, inkludert Most Known Unknown (2005), Last 2 Walk (2008) og Laws of Power (2012).
Three 6 Mafia har fått ros for sin innovative og innflytelsesrike lyd. Gruppen har bidratt til å popularisere horrorcore og har hatt en betydelig innvirkning på Memphis rapscene. Gruppen har også vært kontroversiell for sine tekster, som har blitt kritisert for deres vold og kvinnehat.