Han tilbrakte mesteparten av karrieren med Juventus, hvor han vant åtte Serie A-titler, fire Coppa Italia-titler og tre Supercoppa Italiana-titler. Han hadde også vellykkede trolldom med Wolfsburg i Tyskland og Palermo i Italia.
På internasjonalt nivå representerte Barzagli Italia 73 ganger, og scoret ett mål. Han var en del av det italienske laget som vant 2006 FIFA World Cup, og han representerte også landet sitt ved UEFA European Championship 2012 og 2014 FIFA World Cup.
Etter å ha trukket seg tilbake fra å spille i 2019, begynte Barzagli å jobbe som ekspert for italiensk TV. Han er også UEFA Pro-lisensinnehaver og har uttrykt interesse for å trene i fremtiden.