* Louis CK som Louie, showets hovedperson, en barsk og ofte frustrert blåsnipparbeider.
* Pamela Adlon som Kim, Louies kone, en kjærlig, men ofte irritert kvinne.
* Fred Armisen som Eddie, Louies beste venn, en avslappet og noen ganger uvitende kar.
* Megan Mullally som Lorna, Eddies kone, en flamboyant og ofte overdreven kvinne.
Showet inneholdt også tilbakevendende gjestestjerner som:
* Jim Gaffigan som Peter, en venn av Louie, ofte skaper problemer.
* Stephen Root som Frank, Louies far, en ofte fraværende, men velmenende mann.
* Todd Barry som Bob, en venn av Louie, kjent for sin deadpan humor.
"Lucky Louie" var kjent for sin unike blanding av humor, forankret i virkeligheten, og for å vise frem kampene og triumfene til vanlige mennesker.