* Spillversjon: Ulike spill har forskjellige sjefer og vanskelighetsgrader.
* Spillerferdighetsnivå: En dyktig spiller vil finne noen sjefer lettere enn andre, uavhengig av generell vanskelighetsgrad.
* Teamsammensetning: Pokemon-teamets styrker og svakheter vil drastisk påvirke hvordan du klarer deg mot visse sjefer.
Noen sjefer blir imidlertid konsekvent nevnt som spesielt tøffe utfordringer:
Fra hovedserien (rød, blå, redningsteam osv.):
* Darkrai (Super Mystery Dungeon): Darkrai er kjent for sine kraftige mørke-angrep og evnen til å manipulere slagmarken, og er en formidabel utfordring.
* Groudon/Kyogre (Utforskere av tid/mørke/himmel): Disse legendariske Pokémonene er kraftige i sine respektive typer og kan være overveldende for uforberedte lag.
* Mewtwo (Gates to Infinity): Mewtwo er en kraftig synsk-type Pokémon, kjent for sin høye angrepskraft og evnen til å lære et bredt spekter av bevegelser.
* Rayquaza (Super Mystery Dungeon): En kraftig drage/flygende type med høy statistikk og tilgang til skadelige trekk, Rayquaza er en tøff motstander selv for erfarne spillere.
* Giratina (Super Mystery Dungeon): Denne legendariske Pokémonen er kjent for sin høye statistikk og tilgang til skadelige trekk, noe som gjør det til en utfordring for mange spillere.
Fra spin-off-spillene (Mystery Dungeon:Rescue Team DX, etc.):
* Den store kongen (Rescue Team DX): Denne sjefen er et gigantisk, flerhodet beist med kraftige angrep og et enormt helsebasseng, noe som gjør det til en sann utholdenhetsprøve.
* The Darkness (Rescue Team DX): Dette mystiske, skyggefulle vesenet er en formidabel motstander som utfordrer spillerens forståelse av spillets mekanikk og krever et godt forberedt lag.
Til syvende og sist vil den vanskeligste sjefen for deg avhenge av din individuelle erfaring og spillestil. Bossene nevnt ovenfor regnes imidlertid generelt som blant de tøffeste i serien, og tilbyr en reell utfordring for selv erfarne Pokemon Mystery Dungeon-spillere.