Det spilles i løpet av et spesielt gripende øyeblikk i episoden "Everybody Hates Christmas", der Chris føler seg isolert og misforstått i høytiden. Sangens melankolske melodi og inderlige tekster forsterker scenens emosjonelle vekt.
Det er andre triste sanger som brukes i showet, men "God Only Knows" blir ofte sitert som en mektig og minneverdig.