Milonakis unike komedier er preget av hans deadpan levering, vanskelige sosiale interaksjoner og selvironisk humor. Han fremstiller ofte seg selv som en naiv og barnlig karakter, og videoene hans involverer ofte at han samhandler med intetanende fremmede i offentlige omgivelser.
Milonakis internetberømmelse førte til muligheter i underholdningsindustrien, inkludert opptredener i filmer som "Waiting..." (2005), "The Adventures of Ford Fairlane" (2017) og "The Ridiculous 6" (2015). Han dukket også opp i TV-serier som "Jimmy Kimmel Live!" (2005-2007), "Crank Yankers" (2005) og "The Andy Milonakis Show" (2005-2006).
Milonakis tilstedeværelse på nettet fortsetter å være en betydelig del av karrieren hans. Han har over 2 millioner abonnenter på YouTube, og videoene hans har blitt sett over 2 milliarder ganger. I 2018 lanserte han en podcast kalt "The Andy Milonakis Podcast", hvor han intervjuer kjendiser og diskuterer en rekke emner.
Gjennom hele karrieren har Milonakis møtt en del kontroverser for sin edgy og ofte støtende humor. Imidlertid har han også fått en lojal tilhengerskare som setter pris på hans unike stil med komedie. Milonakis internettberømmelse og vellykkede overgang til mainstream underholdning har gjort ham til en bemerkelsesverdig skikkelse i komedien.