Annable er født og oppvokst i Suffern, New York. Han gikk på Suffern High School, hvor han spilte basketball og baseball. Deretter gikk han på Cornell University, hvor han tok hovedfag i engelsk og var medlem av Cornell Big Red herrebasketlag. Etter endt utdanning fra college, flyttet Annable til Los Angeles for å satse på en skuespillerkarriere.
Annable debuterte på TV i 2002, med en gjesterolle i sitcom Reba. Deretter hadde han en tilbakevendende rolle i såpeoperaen All My Children fra 2002 til 2003. I 2004 fikk Annable sin utbryterrolle som Justin Walker i ABC-dramaet Brothers &Sisters. Showet var en kritisk og kommersiell suksess, og det gikk i fem sesonger.
Etter at Brothers &Sisters tok slutt, hadde Annable hovedroller i det kortvarige komediedramaet What About Brian og dramaet Red Band Society. Han har også dukket opp i filmene Little Black Book (2004), The Prince and Me (2004), Fired Up! (2009), og Kill Katie Malone (2010).
Annable er gift med skuespillerinnen Odette Annable. Paret har ett barn, en datter født i 2015.