Selv om det ikke eksplisitt handler om Route 66, involverer historien Tom Cruises karakter, David Aames, som drar på en selvoppdagelsesreise etter en livsendrende ulykke.
Han møter en mystisk kvinne ved navn Julie (spilt av Penelope Cruz) som utfordrer perspektivet hans på livet og kjærligheten. Selv om filmen ikke inneholder Route 66 spesifikt, samsvarer reiseaspektet og temaene for selvoppdagelse med konseptet om en biltur.