For å opprettholde energiforsyningen, søker selskapet bak kulissene i Monstropolis etter en måte å trekke frem latter i stedet for skrik fra barna.
Sulley og Mike, sammen med kollegene deres, inkludert Randall Boggs, Celia Mae og Roz, legger ut på en reise for å lære hvordan de kan få barn til å le og tilpasse seg Monstropolis-verdenen i endring.