I løpet av 1970-tallet fant Newton-John suksess som country-pop-sanger, og scoret topp-10 hits som "If You Love Me (Let Me Know)", "Have You Never Been Mellow" og "Please Mr. Please" . Karrieren hennes fikk et stort løft i 1978 med utgivelsen av musikalfilmen _Grease_, der hun spilte hovedrollen sammen med John Travolta. Filmens lydspor ble et av de mest solgte albumene gjennom tidene, og Newton-Johns innspilling av tittelsporet ble en av tidens mest ikoniske poplåter.
På begynnelsen av 1980-tallet fortsatte Newton-John å gi ut hitlåter, inkludert "Heart Attack", "Physical" og "Make a Move on Me". Hun spilte også hovedrollen i en rekke filmer i denne perioden, inkludert _Xanadu_ (1980), _Two of a Kind_ (1983) og _It's My Party_ (1996).
På slutten av 1980-tallet begynte Newton-Johns karriere å avta. Hun ble diagnostisert med brystkreft i 1992 og gjennomgikk behandling. I årene som fulgte fortsatte hun å gi ut musikk og opptre live. I 2002 spilte hun hovedrollen i Broadway-produksjonen av musikalen _Xanadu_.
De siste årene har Newton-John blitt en talsmann for bevissthet om brystkreft. Hun har etablert Olivia Newton-John Cancer and Wellness Center i Melbourne, Australia, og hun har skrevet flere bøker om sine erfaringer med kreft.
Newton-John har også blitt anerkjent for sitt arbeid som humanitær. I 1990 ble hun utnevnt til Goodwill-ambassadør for FNs miljøprogram (UNEP). Hun har også vært involvert i flere andre veldedige organisasjoner, inkludert Make-A-Wish Foundation og Starlight Foundation.
Newton-John er en av de mest suksessrike kvinnelige artistene gjennom tidene. Hun har solgt mer enn 100 millioner plater over hele verden og vunnet en rekke priser. Hun er også en overlevende brystkreft og en talsmann for bevissthet om brystkreft.