Johnny Depp som kaptein Jack Sparrow:Depp gjentar sin ikoniske rolle som den vittige, utspekulerte og karismatiske piraten Jack Sparrow, som legger ut på et nytt eventyr for å finne den legendariske Fountain of Youth.
Penelope Cruz som Angelica Teach:Cruz skildrer Angelica, en vakker og farlig pirat som krysser veier med Jack Sparrow. Hun blir avslørt for å være datteren til den beryktede piraten Blackbeard.
Ian McShane som Blackbeard:McShane spiller Captain Edward Teach, også kjent som Blackbeard, en av de mest formidable og fryktede piratene gjennom tidene. Han er filmens hovedantagonist og søker Ungdommens Fountain for å oppnå udødelighet.
Geoffrey Rush som kaptein Hector Barbossa:Rush kommer tilbake som Hector Barbossa, den tidligere sjørøverkapteinen som ble kaper. Han blir med på Jack Sparrows søken etter Fountain of Youth, og søker forløsning for sine tidligere ugjerninger.
Kevin McNally som Joshamee Gibbs:McNally gjentar rollen som Joshamee Gibbs, Jack Sparrows lojale førstekamerat og fortrolige. Han følger Sparrow på sin reise for å finne Ungdommens Fountain.
Sam Claflin som Philip Swift:Claflin skildrer Philip Swift, en ung misjonær og kartograf som slår seg sammen med Jack Sparrow. Han leter etter Ungdomsfontenen for å kurere farens sykdom.
Àstrid Bergès-Frisbey som Syrena:Bergès-Frisbey spiller Syrena, en mystisk havfrue som blir viklet inn i Jack Sparrows eventyr. Hun besitter verdifull kunnskap om Ungdomsfontenen.
Richard Griffiths som kong George II:Griffiths fremstår som kong George II av Storbritannia, som sender en marineekspedisjon ledet av kaptein Hector Barbossa for å finne Ungdomsfontenen før spanjolene kan gjøre krav på den.
I tillegg til disse hovedrollene har filmen flere andre bemerkelsesverdige skuespillere i biroller, inkludert Judi Dench som den gåtefulle voodoo-prestinnen Madame Jollywood og Keith Richards, som gjør en cameo-opptreden som Jack Sparrows far, Captain Teague.