Diktet begynner med at Dante finner seg selv fortapt i en mørk skog, etter å ha kommet seg bort fra den «sanne veien». Han møter Virgil, som forteller ham at han er blitt sendt av Beatrice, en kvinne som Dante elsker, for å veilede ham gjennom livet etter døden.
Virgil og Dante reiser gjennom helvetes ni sirkler, som hver er bebodd av forskjellige typer syndere. Sirklene er ordnet etter syndenes alvor, med de verste syndene som straffes i den dypeste sirkelen.
Synderne i helvete blir straffet på forskjellige måter, hver straff er passende for deres forbrytelser. For eksempel blir de lystne blåst rundt av en voldsom vind, de fråtsende blir tvunget til å spise skitt, og kjettere blir brent på bålet.
Dante og Virgil når til slutt bunnen av helvete, hvor de finner Satan selv. Satan er fengslet i en frossen innsjø, og hans tre hoder gnager på likene til tre forrædere.
Dante og Virgil stiger deretter opp fra helvete og reiser til skjærsilden, hvor sjeler blir renset for sine synder for å komme inn i himmelen.
Dantes Inferno er et kraftfullt og rørende dikt som har blitt rost for sin skjønnhet, sin moralske innsikt og sitt livlige bilde. Den er oversatt til mange språk og har blitt tilpasset til en rekke kunstverk, musikk og film.