Scialfa ble født i Deal, New Jersey, og oppvokst i Ocean Township, New Jersey. Hun begynte å spille gitar og skrive sanger tidlig i tenårene, og dannet et band kalt "The Stones" på videregående. Etter eksamen fra videregående gikk Scialfa på University of Miami, hvor hun møtte Bruce Springsteen.
I 1984 ble Scialfa med i E Street Band som backing vokalist og gitarist. Hun har siden blitt et fullverdig medlem av bandet og bidrar i låtskrivingsprosessen. Scialfa har gitt ut fire soloalbum:"Rumble Doll" (1993), "23rd Street Lullaby" (2004), "Play It as It Lays" (2007) og "Constant Craving" (2016).
Scialfa har også vært involvert i flere prosjekter med andre artister, inkludert Bob Dylan, Southside Johnny and the Asbury Jukes, og Nils Lofgren. Hun har også skrevet og produsert sanger for en rekke andre artister, inkludert Bonnie Tyler og Keith Richards.
Scialfa er gift med Bruce Springsteen og de har tre barn sammen. Hun fortsetter å turnere og spille inn med E Street Band og regnes for å være en av de mest respekterte kvinnelige musikerne i musikkbransjen.