Moriarty blir først introdusert i historien "The Adventure of the Final Problem", der han blir avslørt for å være den kriminelle hjernen bak et komplekst nett av forbrytelser som Holmes har etterforsket. Moriarty beskrives som en "kriminalitetens Napoleon", og hans kriminelle organisasjon spenner over hele Europa. Han bruker sin etterretning og kriminelle nettverk til å begå ulike forbrytelser, inkludert drap, svindel og utpressing.
Holmes konfronterer Moriarty i et dramatisk oppgjør ved Reichenbach-fallene, hvor de begge tilsynelatende faller i døden. Imidlertid blir det senere avslørt at Holmes overlevde, og Moriartys kropp blir aldri funnet, noe som lar muligheten for retur åpen.
I påfølgende Sherlock Holmes-historier blir Moriarty nevnt eller referert til som selve symbolet på ondskap og kriminell geni. Han regnes som Holmes største motstander, og planene og planene hans utgjør betydelige utfordringer for Holmes detektivferdigheter.