Benesch var en pioner i studiet av de molekylære mekanismene for nevronal genregulering og deres involvering i nevrodegenerative lidelser som Alzheimers og Huntingtons sykdom. Forskningen hennes fokuserte på genuttrykk i hjernen og rollen til spesifikke proteiner i utviklingen og funksjonen til nervesystemet. Hun var spesielt interessert i å forstå det molekylære grunnlaget for hukommelse og læring, og hvordan hjernen regulerer uttrykket av gener som respons på miljøstimuli.
Hun skrev over 250 vitenskapelige artikler, og var redaktør for flere bøker og tidsskrifter, inkludert Annual Review of Neuroscience og Journal of Molecular Neuroscience. Hun fungerte også i redaksjonene til flere andre tidsskrifter, inkludert Nature, Science og Cell.
Hun mottok en rekke priser og utmerkelser for sin forskning, inkludert Emil von Behring-prisen i 1978, Humboldt-prisen i 2004 og Storkorset av Forbundsrepublikken Tysklands fortjenstorden i 2008. Hun var medlem av Berlin. -Brandenburg Academy of Sciences, German National Academy of Sciences Leopoldina, og US National Academy of Sciences.
Benesch ble ansett for å være en av de mest innflytelsesrike nevroforskerne i sin tid, og arbeidet hennes har hatt en varig innvirkning på feltet. Hun var en inspirerende mentor for mange unge forskere, og hun vil bli husket for sin dedikasjon til vitenskap, sin lidenskap for forskning og sitt urokkelige engasjement for å forstå hjernens mysterier.