Mens noen historier finner sted utenfor London, for eksempel «The Hound of the Baskervilles» som er satt i Dartmoor, Devon, utspiller det store flertallet av handlingen seg i de travle gatene og tåkedekkede smugene i den britiske hovedstaden.
Her er en oversikt over de viktigste stedene:
* 221B Baker Street: Dette er det ikoniske hjemmet til Sherlock Holmes og Dr. Watson.
* Scotland Yard: Hovedkvarteret til Metropolitan Police, hvor Holmes ofte samhandler med inspektør Lestrade.
* The Strand: En fremtredende gjennomfartsvei i London sentrum, ofte nevnt som stedet for ulike arrangementer og møter.
* Themsen: Elven som renner gjennom London fungerer som et bakteppe for mange av Holmes' undersøkelser.
Historiene er preget av atmosfæren og sosiale kompleksiteten i viktorianske London, noe som gjør det til en integrert del av Sherlock Holmes-opplevelsen.